Грипп справедливо называют «королем инфекций», принимая во внимание его повсеместное распространение, высокую заболеваемость населения как развивающихся, так и высокоразвитых стран мира, ежегодные вспышки, эпидемии, негативные социально-экономические последствия, неблагоприятное влияние на конкретного человека и общество в целом, неуправляемость до сих пор этой древнейшей инфекции. Свое название (от франц. gripper — схватить, охватить) болезнь получила в 1743 г., в нем отражены внезапность наступления гриппа. Симптомы гриппа, как впрочем, и многих других болезней, впервые описал Гиппократ еще в 412 г. до н. э. [2].
Несмотря на проводимые широкомасштабные профилактические меры, включающие вакцинацию, во многих странах мира, в том числе в России, ежегодно регистрируются сезонные вспышки гриппа, охватывающие все слои населения от детей до лиц преклонного и старческого возраста.
Вирус гриппа человека, впоследствии отнесенный к типу А, был выделен в 1933 г. английскими вирусологами У. Смитом, К. Эндрю и П. Лейдлоу, а в России — А. А. Смородинцевым и Л. А. Зильбером спустя 3 года. В 40-х годах прошлого века открыты вирусы типа В и С.
Вирус гриппа — сложноорганизованный, РНК-содержащий, структура его включает нуклеокапсид, окруженный липидной мембраной, на которой располагаются выступы, образованные двумя белками, необходимыми для репликации вируса, — гемагглютинином (Н) и нейраминидазой (N). В оболочке вируса гриппа А имеется также ионный канал М2.
В настоящее время известно 16 подтипов гемагглютинина и 9 — нейраминидазы. От человека до недавних пор выделяли только Н1-, Н2-, Н3-, N1- и N2-подтипы, например Н1N1, H2N2 и H3N2; от животных и особенно от птиц выделяют множество подтипов вируса гриппа А с самыми разнообразными комбинациями гемагглютинина и нейраминидазы. Уникальной особенностью вируса А является постоянная изменчивость поверхностных антигенов (Н и N); точечные мутации в геноме (антигенный дрейф) приводят к появлению новых сероваров вируса, следствием чего являются ежегодные вспышки и эпидемии гриппа [5, 9].
Подсчитано, что в среднем ежегодно гриппом заболевает каждый десятый взрослый и каждый третий ребенок. При этом наряду с легкой и среднетяжелой формами, заканчивающимися выздоровлением, у части больных возникают осложнения, приводящие к летальному исходу. По данным ВОЗ, каждый год во время вспышек гриппа в мире заболевает 3–5 млн человек и 250–500 тыс. из них умирают. В группе больных с сердечно-сосудистыми заболеваниями, патологией органов дыхания в период эпидемии гриппа смертность в 50–100 раз выше, чем в группе здоровых людей. Вместе с тем осложнения после гриппа возникают не только у лиц, входящих в группу риска, но и у молодых, до того здоровых людей. Каждая вспышка гриппа наносит существенный ущерб здоровью населения и экономике соответствующего региона и страны.
Периодически вирусы гриппа типа А вызывают пандемии, обусловленные появлением абсолютно нового подтипа вируса, кардинально отличающегося по антигенной структуре от циркулирующих до того в человеческой популяции. Этот феномен носит название антигенного шифта (скачка). Считают, что источником новых подтипов могут быть вирусы гриппа животных.
Вирус гриппа проникает в организм человека через верхние дыхательные пути, находящийся на его поверхности гемагглютинин связывается с сиаловой кислотой на эпителиальных клетках респираторного тракта. Затем вирус проникает внутрь клетки, начинается процесс репликации, по завершении которого вновь образовавшиеся вирусные частицы перемещаются на поверхность клетки. Нейраминидаза обеспечивает выход вируса из клетки, разрушая мостик между ним и сиаловой кислотой эпителиальных клеток. Освободившиеся вирусные частицы инфицируют здоровые клетки, вызывая их гибель; цикл репликации вируса повторяется, патологический процесс в организме быстро прогрессирует [1, 4, 5].
Хотя репликация вируса гриппа осуществляется в клетках эпителия дыхательных путей и грипп относится к болезням органов дыхания, следует учитывать, что вирус проникает и в кровь, частично там погибает, т. е. возникают вирусемия и токсинемия. Именно выраженный токсикоз отличает грипп от прочих ОРВИ, при этом токсин действует прежде всего на сосудистую и нервную системы, следствием чего являются геморрагический и нейротоксический синдромы. В результате действия токсина повышаются проницаемость сосудов и ломкость их стенок, нарушаются микроциркуляция и гемостаз, что может привести к кровоизлияниям в различные органы, в том числе в вещество мозга, а также способствовать возникновению инфаркта миокарда либо обострению ишемической болезни сердца [2, 3, 9].
Существенное значение в патогенезе гриппа имеет способность возбудителя подавлять клеточный иммунитет и продукцию интерферона. Наряду с другими факторами это обуславливает присоединение вторичной бактериальной инфекции, возникновение таких осложнений, как пневмония, средний отит, синусит и др.
Клиника гриппа в типичных случаях характеризуется внезапным началом болезни, выраженными симптомами интоксикации с первых же часов (озноб, головная боль, головокружение, боль при движении глазных яблок, нарастающая слабость, артралгия и миалгия, анорексия), высокой лихорадкой с быстрым повышением температуры тела до 38,5–40 °С. При осмотре обращают на себя внимание гиперемия кожи и одутловатость лица, склерит, конъюнктивит; возможен цианоз губ. Геморрагический синдром проявляется в виде носовых кровотечений (иногда обильных, повторных, продолжительных), появления петехий на коже и слизистых оболочках [3, 9].
Катаральный синдром присоединяется на фоне вышеперечисленных признаков токсикоза через несколько часов/сутки, проявляется, прежде всего, трахеитом (заложенность, саднение за грудиной, сухой кашель) и ринитом (как правило, без ринореи).
Продолжительность лихорадочного периода при неосложненном гриппе обычно не превышает пяти дней.
Клиническая диагностика гриппа основана на сочетании остроты дебюта болезни, синдрома интоксикации, лихорадки с катаральным синдромом (преимущественно в виде трахеита). При других ОРВИ синдром интоксикации выражен не столь резко, в клинической картине доминирует катаральный синдром (при аденовирусной инфекции это фаринго-конъюнктивит, при парагриппе — ларингит, при респираторно-синцитиальной инфекции — бронхит и/или бронхиолит).
Врач должен стремиться как можно раньше установить диагноз гриппа и незамедлительно назначить адекватную противовирусную терапию [1].
Существует несколько методов специфической лабораторной диагностики гриппа, в том числе экспресс-тесты (ИФ, ПЦР и др.), но практическим врачам, особенно работающим в амбулаторной сети, они пока недоступны [1].
В настоящее время для лечения и профилактики гриппа используются препараты нескольких групп, среди которых:
ингибиторы М2-каналов;
ингибиторы нейраминидазы.
Из препаратов первой группы в нашей стране в течение многих лет применялся Ремантадин, оказывавший выраженный терапевтический и профилактический эффект при гриппе, вызванном вирусом типа А. К недостаткам Ремантадина относятся его неэффективность при гриппе В, наличие ряда противопоказаний (заболевания печени, почек, щитовидной железы и др.) и нежелательных реакций, в том числе психоневрологических расстройств. Кроме того, широкое использование ингибиторов М2-каналов привело к появлению большого числа устойчивых штаммов вирусов гриппа в США, Канаде, странах Азии и др. Аналогичная тенденция выявлена и в России: в период трех эпидемических сезонов (2002–2005 гг.) отмечен рост числа штаммов вируса гриппа А (Н3N2), резистентных к Ремантадину, с 10 до 18%, в последующие годы — еще более того [1, 4, 6].
К числу новых лекарственных средств, безопасных и эффективных при гриппе, вызванном вирусами не только А, но и В, относятся ингибиторы нейраминидазы, ключевого фермента вируса гриппа. Несмотря на непрерывные генетические изменения вируса, активный участок нейраминидазы остается постоянным и является идеальной мишенью для противовирусного воздействия. Создание на основе целенаправленного молекулярного дизайна препаратов с селективным действием, блокирующих нейраминидазу, — занамивира и осельтамивира относится к числу важнейших достижений последних лет [3, 4, 5]. В России зарегистрированы оба этих препарата, однако занамивир непригоден для широкого использования в клинической практике, т. к. препарат может применяться только в виде ингаляций, что неприемлемо для детей дошкольного возраста и пожилых пациентов. Кроме того, возможен целый ряд нежелательных реакций, включая бронхоспазм и отек гортани [4, 8].
Другой же ингибитор нейраминидазы — осельтамивир (Тамифлю) зарекомендовал себя как высокоэффективный и безопасный препарат. В клинических исследованиях показано, что препарат хорошо проникает в основные очаги инфекции, в том числе в легкие, среднее ухо, пазухи носа, характеризуется хорошей переносимостью как детьми, так и взрослыми всех возрастных групп [1, 4, 5, 7].
Эффективность осельтамивира изучалась в 2 рандомизированных, двойных слепых исследованиях у взрослых пациентов (от 18 до 65 лет) без сопутствующих заболеваний [15, 16]. В исследование были включены больные с подтвержденным диагнозом гриппа А и В (n = 475, n = 627). Осельтамивир назначали не позднее 36 часов от начала появления симптомов гриппа в дозе 75 или 150 мг дважды в сутки в течение 5 дней. Лечение осельтамивиром привело к достоверному сокращению средней продолжительности заболевания, уменьшению тяжести симптомов, снижению частоты вторичных осложнений (средний отит, синусит, бронхит или пневмония), для купирования которых необходима антибиотикотерапия.
Влияние осельтамивира на частоту осложнений гриппа со стороны нижних отделов дыхательных путей было изучено на основании анализа 10 рандомизированных, двойных слепых, плацебо-контролируемых многоцентровых исследований [13]. 2023 пациента с гриппом от 13 до 97 лет, значительную часть которых составили лица пожилого и старческого возраста, получали осельтамивир в дозе 75 мг 2 раза в день на протяжении 5 дней. Лечение привело к снижению частоты осложнений, потребовавших применения антибиотиков, на 55% по сравнению с группой пациентов (n = 1541), получавших плацебо. Немаловажно, что в группе получавших осельтамивир необходимость в госпитализации была достоверно реже по сравнению с группой получавших плацебо.
Практическим врачам следует учитывать, что эффективность осельтамивира в значительной степени зависит от сроков его назначения. В открытом многоцентровом исследовании IMPACT, касающемся 1426 подростков и взрослых (13–70 лет), показано, что при начале лечения осельтамивиром в первые 12 ч после появления лихорадки средняя продолжительность гриппа уменьшается на 3,1 дня при сравнении с более поздно начатой терапией. Рано начатое лечение приводило также к быстрому исчезновению интоксикации, достоверному уменьшению длительности лихорадки и тяжести гриппа [10].
Недавно проведенные исследования (2007 г.), в ходе которых изучались исходы у 512 госпитализированных больных с тяжелым течением гриппа, продемонстрировали снижение летальности при назначении осельтамивира (в ряде случаев с сочетании с антибиотиками) на 79%.
Еще несколько десятилетий назад видными отечественными клиницистами (В. И. Покровский, Б. П. Богомолов и др.) было подмечено, что после вспышки гриппа повышается показатель смертности за счет инфаркта миокарда, инсульта, гипертонического криза и т. д. С учетом приведенных выше особенностей действия токсина вируса гриппа на сердечно-сосудистую и нервную системы, микроциркуляцию этот факт представляется вполне логичным. За рубежом широко используется понятие «избыточная смертность после гриппа», приводятся данные о повышении соответствующих показателей у пациентов с сопутствующими заболеваниями органов дыхания, ИБС, сахарным диабетом и др.
В этой связи чрезвычайно интересны сравнительные результаты ретроспективного когортного исследования 49 238 пациентов с гриппом, получавших осельтамивир, и 102 692 — его не получавших. Впервые продемонстрировано, что осельтамивир значительно снижает риск развития инсульта или динамического нарушения мозгового кровообращения через 1, 3 и 6 месяцев после перенесенного гриппа; у пациентов старше 65 лет снижение риска на 51% было существенным лишь в течение первого месяца после гриппа [14].
Лечение осельтамивиром при гриппе оказалось эффективным не только у взрослых, но и у детей. В 2001 г. опубликованы результаты самого крупного двойного слепого рандомизированного исследования у 695 детей в возрасте от 1 до 12 лет, получавших осельтамивир (1-я группа) по 2 мг/кг два раза в день или плацебо (2-я группа). В 1-й группе продолжительность гриппа была на 36 ч меньше по сравнению со 2-й группой, лихорадки — на 25 ч, кашля — на 32 ч. Частота среднего отита в группе детей, получавших осельтамивир, была на 44% меньше, чем в сравниваемой группе с плацебо. Кроме того, лечение осельтамивиром привело к достоверному снижению концентрации вируса гриппа в смывах из носоглотки [18].
Таким образом, проведенные более чем на 7 тыс. пациентов с гриппом А и В клинические испытания продемонстрировали высокую терапевтическую эффективность препарата как у взрослых, так и у детей: уменьшается продолжительность лихорадки и других проявлений гриппа, снижаются частота вторичных осложнений и летальность, риск развития инсульта или динамического нарушения мозгового кровообращения [1, 3, 5].
В разных странах мира, в том числе в России, осельтамивир с одинаковым успехом применялся более чем у 50 млн больных гриппом.
Осельтамивир выпускается в капсулах по 75 мг и в виде порошка для приготовления пероральной суспензии. Лечение осельтамивиром показано при гриппе А и В у взрослых и детей в возрасте старше 1 года; начинать прием препарата следует как можно раньше — в течение первых 48 часов после появления симптомов гриппа и продолжать в течение 5 дней.
Установлено, что осельтамивир эффективен и для профилактики гриппа, как постконтактной, так и сезонной. Медицинские работники, а также члены семьи больных гриппом относятся к группам высокого риска инфицирования вирусом. Изучение эффективности профилактического приема осельтамивира в семьях, где хотя бы один человек заболел гриппом, включало 955 пациентов в возрасте ≥ 12 лет, которым препарат назначали в дозе 75 мг 1 раз в день. Грипп развился лишь у 2,1 против 14,6% пациентов, не получавших Тамифлю, т. е. профилактическая эффективность составила 89% [17]. Высокая профилактическая эффективность осельтамивира установлена и у детей в возрасте от 1 до 12 лет, и у пожилых взрослых, в т. ч. проживавших в домах для престарелых [11, 12]. Таким образом, в многоцентровых, двойных слепых плацебо-контролируемых исследованиях установлено, что профилактическая эффективность осельтамивира достигает 89% у контактировавших с больными гриппом, а сезонная профилактика осельтамивиром у пожилых людей снижает риск развития гриппа на 91%. Высокая профилактическая эффективность осельтамивира подтверждена и у детей старше 1 года.
В последние годы самое пристальное внимание уделяется вирусу птичьего гриппа А H5N1, возможному предшественнику пандемического штамма. К настоящему времени известно более 380 случаев гриппа у людей, вызванного этим высоковирулентным вирусом; около 60% больных умерли. Результаты опытов in vitro, исследований на животных и клинические данные продемонстрировали активность осельтамивира в отношении штаммов вируса грипп А H5N1 [4, 6].
При начале терапии осельтамивиром больных с птичьим гриппом в течение первых 2 суток от начала заболевания летальность снижается на 90%. ВОЗ рекомендует именно осельтамивир в качестве противовирусного препарата для лечения людей с гриппом, вызванным вирусом А H5N1.
В отличие от других противовирусных препаратов, осельтамивир характеризуется низкой способностью к селекции устойчивых штаммов вируса гриппа [5, 6].
Приведенные данные позволяют рассматривать препарат нового поколения — осельтамивир (Тамифлю) как перспективный для лечения и профилактики гриппа, вызванного любыми штаммами вирусов А и В.
Литература
Бакрадзе М. Д., Таточенко В. К., Намазова Л. С. и др. Ингибиторы нейраминидазы. Новые возможности в лечении гриппа // Педиатрическая фармакология. 2007. Т. 4. № 2. С. 1– 9.
Величко Т. В. Грипп: современные средства терапии и профилактики // Русский мед. ж-л. 2006. Т. 14. № 21. С. 1576–1580.
Колобухина Л. В. Клиника и лечение гриппа // Русский мед. ж-л. 2001. Т. 9. № 16–17. С. 710–713.
Ленева И. А. Осельтамивир (Тамифлю) — противовирусный препарат нового поколения: эффективность осельтамивира против вируса гриппа H5N1 // Русский мед. ж-л. 2006. Т. 14. № 29. С. 2059–2061.
Малеев В. В. Роль ингибиторов нейраминидазы в профилактике и лечении гриппа // Клин. фармакология и терапия. 2007. Т. 16. № 1. С. 1–6.
Синопальников А. И., Белоцерковская Ю. Г. Грипп // Лечащий Врач. 2007. № 9. С. 54–60.
Таточенко В. К. Профилактика и лечение гриппа // Лечащий врач. 2007. № 7. С. 52–55.
Федеральное руководство по использованию лекарственных средств (формулярная система). Выпуск IX. М.: 2008. 1000 с.
Чешик С. Г. Грипп // Детские инфекции. 2005. № 4. С. 56–63.
Aoki F. Y., Macleod M. D., Paggiaro P. et al. Early administration of oral oseltamivir increases the benefits of influenza treatment // J Antimicrob Chemother. 2003; 51: 123–129.
11. Bowles S. K., Lee W., Simor A. E. et al. Use of oseltamivir during influenza outbreaks in Ontario nursing homes, 1999–2000 // J Am Geriatr Soc. 2002; 50: 608–616.
Hayden F. G., Belshe R., Villanueva C. et al. Management of influenza in households: a prospective, randomized comparison of oseltamivir treatment with or without postexposure prophylaxis // J Infect Dis. 2004; 189: 440–449.
Kaiser L., Wat C., Mills T. et al. Impact of oseltamivir treatment on influenza-related lower respiratory tract complications and hospitalizations // Arch Intern Med. 2003; 163: 1667–1672.
Mohammad Madud, Suellen Curkendall, William A. Blumentals. Influence of Oseltamivir Treatment on the Risk of Stroke after Influenza Infection // Cardiology. 2008; 113: 98–107.
Nicholson K. G., Aoki F. Y., Osterhaus A. D. et al. Efficacy and safety of oseltamivir in treatment of acute influenza: a randomised controlled trial. Neuraminidase Inhibitor Flu Treatment Investigator Group // Lancet. 2000; 355: 1845–1850.
Treanor J. J., Hayden F. G., Vrooman P. S. et al. Efficacy and safety of the oral neurominidase inhibitor oseltamivir in treating acute influenza: a randomized controlled trial. US Oral Neuraminidase Study Group // JAMA. 2000; 283: 1016–1024.
Welliver R., Monto A. S., Carewicz O. et al. Effectiveness of oseltamivir in preventing influenza in household contacts: a randomized controlled trial // JAMA. 2001; 285: 748–754.
Whitley R. J., Hayden F. G., Reisinger K. S. et al. Oral oseltamivir treatment of influenza in children // Pediatr Infect Dis J. 2001; 20: 127–133.
Г. Н. Кареткина, кандидат медицинских наук, доцент МГМСУ, Москва
Комментарии